Si enseñas genética mendeliana, los trastornos monogénicos están a la orden del día. Pero ¿cuáles son buenos ejemplos? En este post, te mostraré cómo se lo enseño a mis alumnos de 16–18 años, y por qué creo que es un buen ejemplo para incluir en un programa de biología. (He escrito sobre los problemas de la genética mendeliana aquí).
La PKU es un trastorno monogénico que implica una mutación en el gen de la fenilalanina hidroxilasa. Los individuos homocigotos para este alelo no pueden catalizar la reacción que convierte la fenilalanina en tirosina, lo que provoca una acumulación tóxica de fenilalanina y una deficiencia de tirosina. El patrón de herencia es muy simple: autosómico recesivo.
Contextualizar el trastorno
Empecé mostrando a los alumnos fotos de personas que padecen PKU. Tienen rasgos faciales muy definidos. Otros síntomas, les dije a mis alumnos, son el retraso mental, el crecimiento reducido de la cabeza, las convulsiones, el olor a moho y la falta de pigmentación del pelo y la piel. Recuerda este último síntoma, ya que volveremos sobre él en breve.
La genética
A continuación, dibujé tres conjuntos de cromosomas homólogos para ilustrar cómo los individuos homocigóticos dominantes y heterocigóticos siguen produciendo suficientes enzimas funcionales. Los homocigotos recesivos no producen ninguna enzima funcional.
El mecanismo
A partir de aquí, quería mostrar cómo la PKU produce los síntomas observados: el mecanismo. Para ello, necesitaba un diagrama de stock y flujo.
Dibujé los dos stocks que puedes ver a continuación, les puse nombre y añadí los aminoácidos para que los alumnos pudieran relacionar los nombres desconocidos con las estructuras familiares. También añadí los dos flujos de entrada y los etiqueté como «alimentándose» para que los alumnos pudieran ver que nuestra fuente de estos aminoácidos es la dieta. Les dije que supusieran que normalmente obtenemos cantidades relativamente iguales.
Después quise discutir la finalidad de estas moléculas en el sistema. Así que dibujé una salida de cada stock y las etiqueté como «anabolismo». Pregunté a los alumnos para qué pensaban que se utilizarían en el anabolismo y algunos sugirieron la síntesis de proteínas (algo que habíamos estudiado anteriormente en el curso). Luego les dije que la tirosina también es un precursor para sintetizar otras moléculas, como la melanina, la dopamina y la adrenalina.
Aquí hay una distinción que quería dejar clara a los alumnos, así que añadí la lista de ejemplos al modelo y señalé cómo una lista es mayor que la otra. Por lo tanto, la tasa de salida «anabólica» debería ser mayor para la tirosina que para la fenilalanina.
Entonces, ¿cuál es la historia? Si recuerdas, les dije a los estudiantes que supusieran que los flujos de entrada de la alimentación eran los mismos. Pero ahora vemos que los flujos de salida son diferentes. La tirosina se necesita en mayores cantidades que la fenilalanina. Entonces, ¿cómo podemos compensar el desequilibrio?
Les enseñé que la fenilalanina puede convertirse en tirosina, una reacción catalizada por la enzima fenilalanina hidroxilasa.
Cuando añadí el flujo entre las dos poblaciones, pregunté a los alumnos qué variables podríamos añadir para mostrar qué regula este flujo. Dejé que discutieran en parejas antes de escuchar las respuestas. Las respuestas convencionales son temperatura -pero se supone que la temperatura corporal es invariable en los seres humanos, concentración de sustrato y concentración de enzima. Después de esta discusión, añadí la conexión positiva (la misma) de la reserva de fenilalanina (como sustrato) y otra variable para la enzima. Desde el stock de tirosina, también añadí la conexión positiva (igual) a la salida.
¿Qué pasaría si...?
Pregunté a los alumnos qué ocurriría si ambos alelos de la fenilalanina hidroxilasa mutaran y la concentración de la enzima funcional se redujera a cero.
Les dejé simular mentalmente el modelo y discutirlo en parejas antes de iniciar un debate en clase.
Durante el debate, señalé una distinción clave:
La tasa de alimentación de fenilalanina es superior a la tasa de salida (anabolismo). Entra más de la que sale. Esto conduce a una acumulación tóxica de la fenilalanina.
Como la fenilalanina no se convierte en tirosina, la tasa de entrada a la reserva de tirosina es menor que la tasa de salida (anabolismo). Entra menos cantidad de la que sale, lo que provoca una deficiencia de tirosina.
Expliqué cómo una deficiencia en tirosina, conduciría a una deficiencia en melanina. Esto explica los síntomas de falta de pigmentación de la piel y el cabello.
¿Cómo se puede regular?
A continuación se debatió el tratamiento. ¿Cómo podemos cambiar el sistema para evitar la acumulación tóxica? Según el modelo, puede controlarse regulando los flujos de entrada: aumentando la ingesta de tirosina y disminuyendo la de fenilalanina. Así es como se trata el trastorno.
Mostré a los alumnos imágenes de recién nacidos sometidos a una prueba de punción en el talón. Durante el embarazo, las concentraciones relativas de aminoácidos son reguladas por la madre. No hay tiempo que perder cuando nace un bebé. Se realiza una prueba inmediatamente y, si se descubre que el bebé tiene PKU, se le da una dieta especial con un mínimo de fenilalanina.
La historia
Existen otras mutaciones que pueden provocar PKU, pero ésta es la más común. Se denomina «PKU clásica» y es un buen ejemplo de trastorno monogénico (controlado por un único gen). Entonces, ¿qué más hay en la historia? Qué hace que sea un gran ejemplo para explorar en el aula? Carl Zimmer (2018, 107-135) cuenta la historia de su descubrimiento.
Como la PKU provocaba retraso mental, estuvo en el punto de mira de los eugenistas. Estos querían librar a la sociedad de sus personas gravosas, aislándolas e impidiendo su reproducción.
Cuando se descubrió el trastorno, mediante un análisis de orina, el eugenista estadounidense Henry Goddard se alegró. En su opinión, ofrecía una prueba diagnóstica definitiva para identificar a los que debían ser apartados de la sociedad. Para los eugenistas, los genes determinan quién eres.
Lionel Penrose descubrió la causa genética de la PKU pero, a diferencia de Goddard, lo vio como una forma de refutar a los eugenistas. Penrose se dio cuenta de que padecer PKU podía no ser inevitable aunque fuera hereditaria. En teoría, una dieta baja en fenilalanina podría prevenirla. Pero en los años 30, estas dietas especiales eran demasiado difíciles, ya que la fenilalanina es abundante. Una dieta especial costaría entonces mil libras a la semana.
No obstante, Penrose se pronunció en contra del determinismo genético de los eugenistas. Las mutaciones y los alelos variados son la regla, no la excepción. Habría que eliminar a todos los humanos de la Tierra para eliminar todas las mutaciones deletéreas que existen.
La historia de la fenilcetonuria es la del triunfo sobre el determinismo genético porque, con el tiempo, aparecieron las dietas bajas en fenilalanina. En la foto de arriba, Kennedy conoce a dos niños que son homocigotos recesivos para el alelo de la PKU. Había aprobado una ley para la realización obligatoria de pruebas a los recién nacidos. La hermana mayor, por desgracia, padecía el trastorno, al habérsele diagnosticado demasiado tarde (con 1 año). Pero gracias a la ley, el destino de su hermana menor fue distinto: se le diagnosticó con 1 mes de edad. El medio ambiente, la tecnología y la medicina habían domesticado la genética mendeliana (Zimmer 2018). Si quieres aprender más sobre la enseñanza utilizando diagramas de stock y flujo echa un vistazo a Diagramas y Diálogo.
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Christian Moore-Anderson
Referencias
Zimmer, Carl. 2018. She Has Her Mother's Laugh: The Powers, Perversions, and Potential of Heredity. New York: Dutton.